北京時間11月6日零時，國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《自然》在線發(fā)表了我國科學(xué)家在抑郁癥治療研究領(lǐng)域的重要突破：首次揭示氯胺酮和電休克療法這兩種快速強(qiáng)效抗抑郁療法背后的共同作用機(jī)制——腺苷信號通路。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭開了快速抗抑郁治療機(jī)制長期不明的“黑箱”，更為開發(fā)更安全、高效的新型治療方案提供了明確路徑。

論文刊發(fā)截圖。北京腦科學(xué)與類腦研究所供圖

該研究由北京腦科學(xué)與類腦研究所羅敏敏實驗室牽頭，聯(lián)合中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所王曉輝團(tuán)隊（負(fù)責(zé)新藥合成）、北京大學(xué)李毓龍團(tuán)隊（提供探針工具）等合作完成。

該項目負(fù)責(zé)人羅敏敏在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域深耕30年，在獎賞與懲罰神經(jīng)環(huán)路機(jī)制、基因治療、腦機(jī)接口等領(lǐng)域取得多項原創(chuàng)成果。據(jù)他介紹，抑郁癥為全球常見精神疾病之一，世界衛(wèi)生組織估計每年至少三億多患者。其中，約有三分之一的患者對傳統(tǒng)藥物反應(yīng)不佳，醫(yī)學(xué)上稱為“難治性抑郁癥”。氯胺酮和電休克療法是目前對這類患者起效較快的治療手段，能在數(shù)小時內(nèi)顯著緩解癥狀。然而，治療中伴隨有幻覺、成癮、認(rèn)知損傷等難以有效控制的副作用，而其確切機(jī)制長期未能闡明，導(dǎo)致限制了廣泛的臨床應(yīng)用。

羅敏敏（前排坐者）在進(jìn)行實驗操作。北京腦科學(xué)與類腦研究所供圖

“因此，探索現(xiàn)有抑郁癥療法背后的核心機(jī)制，進(jìn)而開發(fā)出更優(yōu)的治療策略，是當(dāng)前抑郁癥研究領(lǐng)域的重中之重。”羅敏敏說。

面對這一長期困擾醫(yī)學(xué)界的難題，羅敏敏實驗室聯(lián)合相關(guān)團(tuán)隊協(xié)同攻關(guān)，取得了關(guān)鍵突破。他們利用前沿的基因編碼熒光探針技術(shù)，首次在活體動物大腦中“看見”了氯胺酮和電休克治療都會在情緒調(diào)控關(guān)鍵腦區(qū)引起腺苷水平的快速持續(xù)飆升，揭示了這兩種看似迥異的療法背后共同的啟動信號。

為進(jìn)一步驗證腺苷信號通路的“主控”作用，團(tuán)隊通過遺傳學(xué)與藥理學(xué)實驗證實：阻斷大腦對腺苷信號的接收，兩種療法的抗抑郁效果隨之消失；而直接激活該通路，則可模擬出明確的抗抑郁效應(yīng)。

“氯胺酮和電休克療法如同從不同方向擰開同一個‘水龍頭’。”羅敏敏解釋道，“前者通過抑制細(xì)胞能量合成，后者通過大幅提升神經(jīng)元能耗，殊途同歸打破腦內(nèi)能量平衡，促使腺苷從細(xì)胞內(nèi)大量釋放，從而快速緩解抑郁癥狀，且這一過程與致幻等副作用的關(guān)鍵靶點相分離?！?/p>

這一“解綁”為開發(fā)“取其精華、去其糟粕”的新一代藥物提供了清晰的路線圖。基于此機(jī)制，團(tuán)隊成功設(shè)計并合成出更高效的新型氯胺酮衍生物。動物實驗表明，該藥物在更低劑量下即可實現(xiàn)優(yōu)于氯胺酮的抗抑郁效果，且副作用顯著降低，展示了明確的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

該研究還為非藥物治療帶來了新思路。團(tuán)隊通過一種急性、間歇性低氧（aIH）的范式，讓實驗對象短暫、可控地呼吸低氧空氣，同樣有效激活腺苷信號通路，產(chǎn)生抗抑郁效果，為開發(fā)無創(chuàng)、無藥物依賴的生理療法開辟了新途徑。

該研究將快速抗抑郁療法從“經(jīng)驗性使用”推向了機(jī)制明確的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代，統(tǒng)一了藥理、電擊和生理干預(yù)手段背后的核心生物學(xué)原理。這不僅解決了困擾該領(lǐng)域數(shù)十年的科學(xué)謎題，更為開發(fā)下一代安全、高效的抗抑郁療法提供了清晰靶點和可行的技術(shù)路徑，為全球難治性抑郁癥患者帶來了新曙光。

該成果得到國際同行的高度評價。

“本研究取得的重大突破在于，它發(fā)現(xiàn)單一信號分子腺苷正是氯胺酮與電休克這兩種療法共同作用的主控開關(guān)?！甭槭±砉W(xué)院神經(jīng)科學(xué)波伊特拉斯講席教授馮國平表示，“令人贊嘆的是，研究通過基于同一機(jī)制，篩選出更強(qiáng)效的候選藥物及開發(fā)前景廣闊的無創(chuàng)療法，成功驗證了這張藍(lán)圖的可行性。這種基于機(jī)制的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)策略，正是開發(fā)新一代更安全、靶向性更強(qiáng)療法的關(guān)鍵所在?！?/p>

“該研究為進(jìn)一步探索腺苷如何影響抑郁癥中功能異常的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制打開了大門。”突觸可塑性、成癮機(jī)制及神經(jīng)精神疾病神經(jīng)環(huán)路研究領(lǐng)域的權(quán)威專家、瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)神經(jīng)科學(xué)教授及腦研究中心主任Christian Lüscher認(rèn)為，“最重要的是，它為我們提供了一張路線圖，指引我們基于大腦自身化學(xué)機(jī)制，去發(fā)現(xiàn)更安全、更易獲得的抗抑郁療法?！?/p>

羅敏敏透露，目前相關(guān)小分子藥物及低氧治療設(shè)備均已進(jìn)行專利申請。團(tuán)隊已完成治療設(shè)備樣機(jī)研制，并已與首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院合作啟動療效驗證工作。下一步團(tuán)隊將全力推進(jìn)新藥物與該治療設(shè)備的成果轉(zhuǎn)化，及早為抑郁癥治療提供具有里程碑意義的全新解決方案。