三秦都市報-三秦網(wǎng)訊（通訊員 王晨 緱永強(qiáng) 記者 阮班慧）肺動脈高壓是一種以肺血管阻力進(jìn)行性增加和肺血管重塑為特征，最終導(dǎo)致右心衰竭的一種致死性心血管疾病。如何阻斷肺動脈高壓患者的進(jìn)展、改善患者的預(yù)后一直是該領(lǐng)域的難題。

肺動脈高壓被認(rèn)為是由肺血管重塑引起的血管阻力逐漸增加的結(jié)果。血管重塑過程背后的分子機(jī)制仍未完全闡明，但內(nèi)皮細(xì)胞損傷被認(rèn)為是早期觸發(fā)因素之一。骨形態(tài)發(fā)生蛋白/轉(zhuǎn)化生長因子β信號通路在血管發(fā)育和內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，該信號通路中的調(diào)節(jié)因子和成分蛋白的突變或適應(yīng)不良與肺動脈高壓的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。2022年10月28日，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院袁祖貽教授團(tuán)隊在心血管基礎(chǔ)研究領(lǐng)域頂刊《Circulation Research》雜志（影響因子23.2）以封面文章的形式在線刊發(fā)了題為“內(nèi)皮MED1通過調(diào)控骨形態(tài)發(fā)生蛋白/轉(zhuǎn)化生長因子β信號對肺動脈高壓的影響”的研究文章，該團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了輔激活子MED1與轉(zhuǎn)錄因子KLF4協(xié)同作用，通過調(diào)節(jié)染色質(zhì)重塑和增強(qiáng)子-啟動子的相互作用而調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞功能，并揭示了MED1的減低和由此導(dǎo)致的骨形態(tài)發(fā)生蛋白/轉(zhuǎn)化生長因子β信號失調(diào)促進(jìn)肺血管功能紊亂進(jìn)而導(dǎo)致肺動脈高壓的發(fā)病機(jī)制。

該研究利用轉(zhuǎn)錄組測序、染色質(zhì)免疫共沉淀高通量測序、轉(zhuǎn)座酶可及染色質(zhì)測序和高通量染色體構(gòu)象捕獲技術(shù)揭示了MED1/KLF4對骨形態(tài)發(fā)生蛋白/轉(zhuǎn)化生長因子β信號通路中的骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體2（BMPR2）、ETS相關(guān)基因（ERG）和轉(zhuǎn)化生長因子β受體Ⅱ（TGFBR2）的表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，從而證明MED1在肺動脈高壓的保護(hù)作用，即在功能正常的肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞中，MED1和KLF4通過調(diào)控其下游信號分子維持肺血管內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)。然而，在發(fā)生肺動脈高壓或受到缺氧等刺激時，由于MED1的降低導(dǎo)致該轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制被破壞，導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮功能障礙。通過外源性補(bǔ)充MED1可以上調(diào)下游信號分子的表達(dá)，從而改善內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)而緩解肺動脈高壓疾病進(jìn)展，為臨床治療肺動脈高壓疾病提供了新思路。

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院為該論文第一作者和第一通訊作者單位，交大一附院心內(nèi)科青年醫(yī)師王晨、博士研究生邢元銘及博士后張嬌為論文共同第一作者，西安交大一附院袁祖貽教授、美國加州大學(xué)圣地亞哥分校John Shyy和Jason Yuan教授為論文共同通訊作者。